Die BIRD-Gruppe begrüßt Ewelina Wozniak-Bauer (auf dem Bild die zweite von links). Sie ist neu in unserem klinischen Studienteam. Ewelina arbeitete als Assistenzärztin in England und hat dort gerade ihr Masterstudium in Cancer Care and Advanced Practice abgeschlossen. Wir freuen uns sehr, dass sie sich entschlossen hat, unser Team am Klinikum Großhadern als „Study Nurse“ zu verstärken. Ewelina wird sich auf die Durchführung der klinischen Studie zur Erkennung von Prostatakrebs mittels Infrarotspektroskopie konzentrieren. Sie wird für die Rekrutierung von Patienten, die Entnahme von Bioproben und die Erfassung der damit verbundenen klinischen Daten verantwortlich sein.

Breast cancer screening is currently predominantly based on mammography, tainted with the occurrence of both false positivity and false negativity, urging for innovative strategies, as effective detection of early-stage breast cancer bears the potential to reduce mortality. In a recent publication in the scientific journal “BMC Cancer”, the BIRD team and colleagues from the King Saud University (KSU) and the International Cancer Research Group (ICRG) report the results of a prospective pilot study on breast-cancer detection using blood plasma analyzed by Fourier-transform infrared (FTIR) spectroscopy – a rapid, cost-effective technique with minimal sample volume requirements and potential to aid biomedical diagnostics. FTIR has the capacity to probe health phenotypes via the investigation of the full repertoire of molecular species within a sample at once, within a single measurement in a high-throughput manner. In this study, the researchers take advantage of cross-molecular fingerprinting to probe for breast cancer detection. Graphic: Kosmas Kepesidis
Original publication: Kosmas V. Kepesidis, Masa Bozic‑Iven, Marinus Huber, Nashwa Abdel‑Aziz, Sharif Kullab, Ahmed Abdelwarith, Abdulrahman Al Diab, Mohammed Al Ghamdi, Muath Abu Hilal, Mohun R. K. Bahadoor, Abhishake Sharma, Farida Dabouz, Maria Arafah, Abdallah M. Azzeer, Ferenc Krausz, Khalid Alsaleh, Mihaela Zigman and Jean‑Marc Nabholtz
Breast-cancer detection using blood-based infrared molecular fingerprints
BMC Cancer (2021) 21:1287
https://doi.org/10.1186/s12885-021-09017-7

Krebs kann an zahlreichen Stellen in Körpergeweben wachsen und stellt eine enorme Bedrohung für unsere Gesundheit dar. Könnte man Krebswachstum jedoch frühzeitig erkennen, wären die Chancen, ihn zu besiegen, realistischer. Das Broadband Infrared Diagnostics (BIRD) Forschungsteam in der attoworld-Gruppe des Lehrstuhls für Laserphysik der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) berichtet in seinem neuesten Artikel im Wissenschaftsmagazin eLife, dass Infrarot-Spektroskopie nutzbar gemacht werden kann, um molekulare Spuren nachzuweisen, die Gewebetumore in unserem Blutkreislauf hinterlassen. Eine frühzeitige Erkennung von Krebs rückt damit in greifbare Nähe.

Krebsläsionen in ihrem weniger aggressiven Frühstadium aufzuspüren eröffnet valide medizinische Behandlungsmöglichkeiten. Neben dem radiographischen visuellen Nachweis von Tumorgewebe, und neben der invasiven Entnahme von Gewebeproben zur histologischen mikroskopischen Begutachtung, zielen moderne Diagnoseverfahren häufig auf die nicht-invasive Krebserkennung makroskopisch 'unsichtbarer' molekularer Veränderungen ab. Tumore sondern nämlich viele abnorme Stoffwechselprodukte und Botenstoffe in ihre Umgebung. Ebenso interagieren Tumore mit benachbarten gesunden Zellen, und später auch mit unseren Immunzellen und Blutgefäßen, und beeinflussen dadurch Art und Menge vieler weiterer Moleküle, die schließlich in unseren Blutkreislauf gelangen, selbst wenn ein Tumor noch auf ein Organ beschränkt und nicht metastatisch ist. Die Identifizierung, welche Moleküle in welchen Kombinationen als Krebsindikatoren fungieren können - ein grundlegender Fokus für medizinische Diagnostik und Pharmaindustrie - bleibt jedoch immer eine Herausforderung!

Das attoworld-Forschungsteam an der LMU München weist mit technologischen Entwicklungen neue Wege für den zuverlässigen und empfindlichen Nachweis von Molekülen in komplexen menschlichen Flüssigkeiten. In diesem Zusammenhang veröffentlichte die BIRD-Forschungsgruppe (https://www.attoworld.de/bird.html) im Zusammenarbeit mit Ärzten der LMU-Kliniken soeben einen Artikel im Journal eLife (DOI: 10.7554/eLife.68758): Ein winzige Menge einer Blutprobe fließt dabei in ein Küvette, und wird mit Infrarotlicht durchleuchtet. Die komplexen Veränderungen in den daraus resultierenden Lichtwellenmustern werden als Funktion der Identität und Anzahl der hunderttausend verschiedenen Moleküle, die in der Blutprobe gelöst sind, quantifiziert und mit Hilfe von Algorithmen des maschinellen Lernens ausgewertet. Dieser Ansatz resultiert in der Bestimmung einer Signatur, die für die Blutprobe einer Person derart charakteristisch ist, dass sie als „molekularer Fingerabdruck“ bezeichnet wird. Frühere Arbeiten des BIRD-Teams haben bereits gezeigt, dass solche „molekularen Infrarot-Fingerabdrücke“ bei wiederholten Blutabnahmen ein und derselben Person in hohem Maße reproduzierbar sind (DOI: 10.1038/s41467-021-21668-5)

Die Wissenschaftler mussten nahezu zweitausend Personen untersuchen, um den Unterschied zwischen dem durchschnittlich gesunden Fingerabdruck und dem durchschnittlich kranken Fingerabdruck festzulegen. Mittels einer klinischen Fall-Kontroll-Studie wurde dazu vergleichendes molekulares Infrarot-Fingerprinting bei Proben von Patienten mit unabhängig diagnostiziertem Lungen, Prostata-, Brust- oder Blasenkarzinom durchgeführt. Die neue Studie zeigt, dass der Infrarot-Fingerabdruck von Blut erstaunlich robust den Krebszustand erkennen lässt. Das Spannende daran ist, dass Infrarot-Fingerabdrücke nicht nur zur Erkennung von Krebs, sondern auch zur Unterscheidung zwischen verschiedenen Krebsarten verwendet werden können. Dies bedeutet, dass jede untersuchte Krebsart spezifische molekulare Veränderungen ausgelöst hat.

Könnte der Ansatz eines Tages in die Kliniken Einzug halten? Die Methode ist zwar noch weit von der tagtäglichen Anwendung in Kliniken entfernt, aber die Studie untermauert die Erwartung, dass Infrarot-Fingerprinting in Zukunft als komplementärer diagnostischer Test, oder sogar zur Krebsvorsorge dienen könnte. Wie wäre das möglich? Dazu konnte der Ansatz etwa niedriggradige Krebserkrankungen aufspüren, die mit den derzeitigen Screening-Tests unzureichend abgedeckt werden. Insbesondere könnte Infrarot-Fingerprinting bald noch sensitiver werden, vor allem, wenn ultraschnelle laserbasierte Lichtquellen und hochpräzise, elektrisches feldaufgelöste Messverfahren aus der Forschung von attoworld-Teams ins Spiel kommen. Die Route lässt sich erahnen, der Weg muss aber auch gegangen werden.

Originalveröffentlichung:
Marinus Huber, Kosmas V Kepesidis, Liudmila Voronina, Frank Fleischmann, Ernst Fill, Jacqueline Hermann, Ina Koch, Katrin Milger-Kneidinger, Thomas Kolben, Gerald B Schulz, Friedrich Jokisch, Jürgen Behr, Nadia Harbeck, Maximilian Reiser, Christian Stief, Ferenc Krausz, Mihaela Zigman
Infrared molecular fingerprinting of blood-based liquid biopsies for the detection of cancer
eLife research article, 26. Oktober 2021
doi: 10.7554/eLife.68758

Mehr Informationen:
Dr. Mihaela Žigman
Max-Planck-Institut für Quantenoptik
Hans-Kopfermann-Str. 1, 85748 Garching, Germany

Das Lasers4Life Studienteam am Klinikum Großhadern der Ludwig-Maximilians-Universität München möchte sich auf diesem Weg ganz herzlich bedanken für die große Bereitschaft von interessierten Teilnehmern, das Forschungsvorhaben „Molecular Fingerprinting“ mit einer Blutprobe zu unterstützen. Aufgrund eines Artikels im Magazin „Klinikum aktuell“ des Klinikums Großhadern und des entsprechenden Beitrags im Intranet haben zahlreiche Personen ihr Blut gespendet.

Mit Ihrer Blutspende haben Sie einen wichtigen Beitrag zu unserem Forschungsvorhaben geleistet!

Bleiben Sie gesund,

Ihr Lasers4Life Studienteam

Jacqueline Hermann, Sabine Witzens und Carola Spindler

beim Lasers4Life-Studienteam @ LMU Klinikum

Vielleicht sind Sie uns schon mal auf den Gängen des Klinikums Großhadern der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) begegnet. Wir möchten uns Ihnen kurz vorstellen:

Wir sind ein Teil des interdisziplinären Forschungsteams Lasers4Life (L4L). Das L4L-Team wird von Dr. Mihaela Zigman geleitet und ist mit der LMU und dem Max-Planck-Institut für Quantenoptik verbunden. Die Forscher haben es sich zum Ziel gesetzt, Krankheiten wie Krebs mittels einer einzigartigen Ultrakurzpuls-Lasertechnologie so früh wie möglich zu erkennen. Dabei werden Blutproben mit Laserlichtblitzen untersucht und ihre molekulare Zusammensetzung analysiert. Kann man denn tatsächlich mit Laserlichtblitzen von Blut Aufschluss darüber geben, ob ein Mensch etwa an Krebs erkrankt ist? Noch nicht. Aber das ist das Ziel dieses Vorhabens, bei dem Laserphysiker, Mathematiker, Mediziner und Molekularbiologen eng zusammenarbeiten, um genau so ein Verfahren zu entwickeln und zu testen. Und für ein solch groß ambitioniertes Vorhaben gibt es, neben Wissenschaftlern und Ärzten, auch ein Studienteam, dem wir angehören. Wir sind vor allem dafür zuständig, den Kontakt zu Patienten und gesunden Vergleichspersonen herzustellen, Blutproben zu sammeln und diese den Forschenden zur Verfügung zu stellen.

Wer wir sind

Unser Studienteam wird geleitet von Jacqueline Hermann. Jacqueline ist Molekulare Biotechnologin. Sie arbeitet nicht nur als Projektmanagerin, sondern ist auch das Bindeglied zwischen den Wissenschaftlern, dem Studienteam sowie den Ärzten am LMU Klinikum. Neben dem Management ist sie auch in die Koordinierung nationaler und internationaler Forschungskooperationen involviert.

Jacqueline arbeitet nicht alleine. Ihre Arbeit wäre ohne die Unterstützung von Sabine Witzens unmöglich. Sabine ist unsere medizinisch-technische Laborassistentin mit langjähriger Erfahrung im klinischen Umfeld.

Das L4L Team wird durch Carola Spindler als Studien- und Projektassistenz vervollständigt. Mit abgeschlossenem Masterstudium der Wirtschaftspsychologie entschied sich Carola dazu, den Berufseinstieg in ein fachfremdes Gebiet zu wagen und bei unseren Studien mitzuwirken - und beweist die Vorteile einer Quereinsteigerin täglich.

Und wo findet man uns?

Wir arbeiten an der Klinik und Poliklinik für Urologie, unter der Leitung von Direktor Prof. Dr. Christian Stief. Am Klinikum sind Sabine und Carola vor allem für die Patienten da. Sie sprechen Patienten an, ob sie das Forschungsvorhaben mit einer Blutprobe unterstützen möchten, sie kümmern sich um die Abnahme von Proben, deren Weiterverarbeitung und die Erfassung von klinischen Daten in unserer Datenbank.

Unsere Suche nach Studienprobanden

Blutproben zu sammeln ist eine höchst verantwortungsvolle Aufgabe, die einer akribischen Planung bedarf. Unser Arbeitstag beginnt mit der Suche nach geeigneten, potentiellen Teilnehmern für unsere Studien. Dabei müssen wir bestimmte Kriterien beachten – wie z. B. ob die Personen das richtige Alter haben oder bestimmte Vorerkrankungen vorliegen. Den möglichen Studienteilnehmern erklären wir dann das Ziel und den Sinn der klinischen Studie.

Stimmen die Personen schließlich zu, dass ihr Blut zu Studienzwecken verwendet werden darf, eröffnet das den Forschern die Möglichkeit, unterschiedlichste Blutproben zu analysieren. Dabei werden nicht nur ultrakurze Laser-Lichtblitze zum Einsatz kommen, sondern auch künstliche Intelligenz. Computer werden die Daten auswerten, aus ihnen lernen und anschließend helfen, die Ergebnisse richtig einzuordnen um Krankheiten künftig zuverlässig erkennen zu können.

Carola beantwortet die Anfragen und sucht nach geeigneten Teilnehmern, die ans LMU Klinikum kommen.

Was passiert mit den Blutproben?

Die Blutproben werden im Labor weiterverarbeitet.

Bei Temperaturen von -80 °C können wir Proben über Jahre hinweg lagern. Und noch mehr: Wir haben bei uns im Labor an der LMU eine Lagermöglichkeit mit flüssigem Stickstoff, die das Blut letztendlich auch über Jahrzehnte unverändert lässt, weil diese sogar auf -180°C gekühlt werden. Dies hat den Vorteil, dass die Wissenschaftler dieses Blut immer wieder mit neueren Lasertechnologien messen und die Methode weiter entwickeln können.

Die so generierten Blutproben werden dann bei -80 °C eingefroren und so bis zum Versand zu den Laserphysikern in Garching gelagert.

Was uns reizt an diesem neuartigen Forschungsprojekt

„Es ist ein sehr vielseitiger Beruf, der viele verschiedene Aufgaben umfasst und uns jeden Tag vor neue Herausforderungen stellt. Mich reizt daran vor allem, dass wir in einem zukunftsorientierten und sehr interessanten Arbeitsumfeld arbeiten dürfen“, sagt Carola und Sabine ergänzt: „Mir bereitet die Arbeit mit Menschen sehr viel Freude. Es ist schön zu sehen, dass sich ein sehr großer Anteil der angesprochenen Personen sofort bereit erklärt, an unserer Studie teilzunehmen. Die Studienteilnehmer sind auch sehr oft interessiert am wissenschaftlichen Hintergrund und stellen uns viele Fragen.“

Haben Sie weitere Fragen? Dann kontaktieren Sie uns gerne. Wir würden uns freuen, wenn Sie unser Vorhaben, die Medizin der Zukunft zu gestalten, unterstützen.

Ihr L4L Team

Die Urologische Klinik und Poliklinik des Klinikums der LMU sucht zum nächst möglichen Zeitpunkt eine Study Nurse & Arztassistenz (m/w/d). Der Arbeitsort ist der Campus Großhadern (Vollzeit) Sie unterstützen die Studienleitung bei der prüfplangerechten Vorbereitung und Durchführung der Studie „Infrarotspektroskopie von Exprimaturin und Blut zur Detektion von Prostatakrebs“, die in Kooperation mit der Fakultät für Physik der Ludwig-Maximilians-Universität München durchgeführt wird (www.lasers4life.de).

Sie sind dabei die Schnittstelle zwischen Patienten, Prüfärzten und klinischem Projektmanagement und übernehmen auch administrative Aufgaben. Zu Ihrem Aufgabengebiet gehören die Rekrutierung von Studienteilnehmern, die Durchführung von delegierten körperlichen Untersuchungen, die Abnahme von Blutproben, die Verarbeitung der Proben im Labor sowie die Erfassung von studienrelevanten klinischen Daten.

Die detaillierte Stellenanzeige finden Sie unter:

https://www.lmu-klinikum.de/stellenanzeigen/neue-stellenanzeige/e41f04dae0ba8ed5

Es ist der große Traum, der Medizin: die Gesundheit eines Menschen mit einer einfachen Sondierung zu erfassen. Weltweit ist man auf der Suche nach Möglichkeiten, wie man das schafft. Aber jeder Mensch ist einzigartig - sowohl in der Persönlichkeit als auch in Bezug auf seine Gesundheit. Die Aufgabe, den Gesundheitszustand auf Bevölkerungsebene zu definieren, ist daher einfach kolossal. Denn es ist dabei entscheidend, gesundheitliche Abweichungen so früh wie nur möglich zu erkennen und Alarm zu schlagen, wenn man bemerkt, dass sich eine Krankheit in den Körper schleicht. Viele Krankheiten könnten besser therapiert werden, wenn wir früher alarmiert würden, da sie erst im Entstehen begriffen sind. Vor allem Krebs. Dabei kommen minimal-invasive Wege der Krankheitserkennung ins Spiel.

In einem interdisziplinären Team am Lehrstuhl für Experimentalphysik - Laserphysik der LMU München glauben wir, einen Schritt in diese Richtung gemacht zu haben: Wir haben eine Flüssigkeit analysiert, die alle Organe miteinander verbindet - das Blut. Die Idee ist jedem aus medizinischen Untersuchungen bekannt. Sie wird seit kurzem auch für die Profilierung mit modernen Omics-Techniken genutzt. In unserem Fall aber haben wir winzige Mengen Blut mit Infrarotlicht bestrahlt und die Schwingungen eingefangen, die von den löslichen Biomolekülen ausgehen. In Zusammenarbeit mit Ärzten des Comprehensive Pneumology Center der LMU haben wir in einer klinischen Proof-of-Principle-Studie Blut von Personen abgenommen, von denen definitiv bekannt war, dass sie Lungenkrebs haben. Als Kontrollgruppe dienten uns parallel dazu Blutproben von vergleichbaren, gesunden Personen. Wir haben ihre Blutproben mit Infrarotspektroskopie gemessen. Es ist uns gelungen, mit ziemlich hoher Sicherheit zu unterscheiden, ob eine Person Lungenkrebs hat oder nicht. Und das alles über die Analyse eines einzigen Bluttropfens.

Ein Grund zur Freude? Ganz sicher. Doch wir wollen nun noch weitergehen. Der Infrarot-Fingerabdruck kann zwar Lungenkrebs erkennen, er sagt aber noch nichts über die einzelnen Blutbestandteile aus, die den Unterschied ausmachen. Trotzdem wäre es gut, deren Identität zu kennen, um die Methode weiter zu verbessern. Das haben wir in einer weiteren Studie gezeigt, die gerade in Journal Angewandte Chemie erschienen ist (DOI: 10.1002/anie.202103272). Dabei geht es um die Kombination zweier Techniken, die normalerweise getrennt angewendet werden: Massenspektrometrie und Infrarotspektroskopie. Ziel war es, die tatsächlichen chemischen Veränderungen zu entschlüsseln, die hinter den bisher als „Black Box“ bezeichneten Infrarot-Fingerabdrücken von Lungenkrebs stehen. Mit Hilfe der Massenspektrometrie von Blutproben, die am Max-Planck-Institut für Biochemie in München durchgeführt wurde, haben wir nun einen Satz von zwölf Proteinen identifiziert, die die spektrale Signatur von Lungenkrebs ausmachen, wobei es bisher keine diagnostischen Frühmarker für diese Krebsart gibt. Alle diese Proteine waren für sich alleine bereits seit langem bekannt. Ihre kombinantorischen Änderungen stellen aber einen bisher unbekannten Informationsgehalt dar, und nun schlägt die von uns definierte kombinatorische Proteinsignatur eine neue Seite in der Diagnostik auf. Und diese Signatur kann in wenigen Minuten mit Infrarotlicht gemessen werden!

Sind wir jetzt also einen Schritt näher dran, Krankheiten zu erfassen und Gesundheit zu definieren? Sicherlich ja. Zumal die Laserwissenschaftler an unserer Abteilung neue Technologien entwickeln, immer kürzere und präzisere Lichtpulse für spektroskopische Untersuchungen zu liefern. Bildlich gesprochen ist das wie ein Vergrößerungsglas, mit dem wir das hochkomplexe molekulare Ensemble in unserem Blut auf einmal inspizieren können - in einer Momentaufnahme. Schließlich sind diese Ergebnisse von breiterer Relevanz für viele Disziplinen, da man unsere Erkenntnisse auf den Nachweis anderer Krankheiten verallgemeinern kann, die ihre Spuren im Blut hinterlassen.

Während wir an neuen Fortschritten bei der Erfassung der menschlichen Gesundheit arbeiten, indem wir Licht durch Blutstropfen leuchten lassen, halten wir uns an den Gedanken von Isaak Newton: „Was wir wissen, ist ein Tropfen, was wir nicht wissen, ist ein Ozean.“

Mihaela Žigman

Dr. Mihaela Žigman ist Forschungsgruppenleiterin des Teams „Broadband Infrared Diagnostics“ (BIRD) im attoworld Team unter der Leitung von Prof. Ferenc Krausz.

Originalpublikation:

Liudmila Voronina, Cristina Leonardo, Johannes B Mueller-Reif, Philipp E Geyer, Marinus Huber, Michael Trubetskov, Kosmas V Kepesidis, Jürgen Behr, Matthias Mann, Ferenc Krausz, Mihaela Žigman

Molecular Origin of Blood-based Infrared Spectroscopic Fingerprints

Angew Chem Int Ed Engl,

PMID: 33881784

DOI: 10.1002/anie.202103272

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202103272

Wir möchten unsere neue Kollegin herzlich willkommen heißen: Seit Oktober 2020 wird die Forschungsgruppe um Dr. Mihaela Žigman von Viola Zóka unterstützt, die unsere neue medizinische Laborassistentin ist!

Viola Zóka ist stolze Absolventin der Universität Pécs, an der sie ihren Bachelor-Abschluss in Chemie erworben hat. Schon früh hatte sie eine Leidenschaft für die Chemie entwickelt, die sich noch verstärkte, als sie Berufserfahrungen in einem Betriebslabor in Nagykanizsa (Hidrofilt Ltd. Ungarn) sammelte. Sie führte qualitative und quantitative Analysen von Wasserproben mit verschiedenen chemisch-analytischen Methoden durch.

Kurz nachdem Viola von der neu aufkommenden Technik der molekularen Infrarot-Fingerabdrücke gehört hatte, die bei weitem präzisere Analysen von menschlichen Blutproben ermöglicht als andere Methoden, mit denen sie vertraut war, bewarb sie sich um eine Stelle am Zentrum für molekulare Fingerabdrücke (CMF) in Budapest.

Das CMF arbeitet sehr eng mit der Abteilung für Laserphysik der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) in München zusammen. Daher werden Blutproben, die für klinische Studien am CMF entnommen wurden, an der LMU analysiert. Da es noch ein paar Jahre dauern wird, bis das CMF eigene analytische Laserlabors aufbaut, hat Viola ihren Wohnsitz von Ungarn nach Deutschland verlegt, um am Forschungszentrum Garching eine neue berufliche Laufbahn einzuschlagen und von dort aus die CMF-Forschungsziele direkt voranzutreiben. Gemeinsam mit Laserwissenschaftlern und Molekularbiologen wird Viola Blutproben mittels Infrarotspektroskopie auf ihre molekulare Zusammensetzung hin untersuchen - worüber wir uns alle sehr freuen!

Die Lagerung der Lasers4Life Proben ist jetzt unter optimalen Bedingungen möglich. Die Flüssigstickstoff-Biobank im Centre for Advanced Laser Applications (CALA) steht jetzt zur Einlagerung der Proben bereit. Dort werden sie unter cryogenen Bedingungen gelagert, d.h. in der Gasphase über flüssigem Stickstoff bei Temperaturen von unter -150°C. Auf 11 Etagen können so, dicht gepackt, rund 60.000 Plasma oder Serum-Proben von je 0.5ml Volumen gelagert werden. Die Ein- und Auslagerung erfolgt dabei durch integrierte Robotik, die die Probenbearbeitung bei -100°C durchführt, so dass die Kühlkette nie unterbrochen wird.

So ergeben sich so sowohl in Bezug auf die Handhabung als auch auf die Lagerung gegenüber der bisherigen manuellen Einlagerung bei -80°C große Vorteile. Insbesondere bleiben die Proben selbst bei einem mehrtägigen Stromausfall durch die Kühlung mit tief-kaltem flüssigem Stickstoff sicher auf der normalen Lagertemperatur. Ohne Qualitätsverlust kann man nun die Flüssigkeiten zehn oder mehr Jahre lagern. Damit lassen sich die Proben auch künftig mit den dann aktuellsten Laser-Generationen vermessen, ohne dass Qualitäts-Verluste zu befürchten sind.

Das BIRD-Team möchte gerne blut-basiertes Molekulares Fingerprinting näher an die tägliche klinische Anwendung zu bringen. Dazu wollen wir den Einfluss von prä-analytischen Parametern untersuchen. Dazu planen wir eine neue Lasers4Life-Pilotstudie zum Thema „Einfluss von Probenentnahmeparametern auf den Molekularen Fingerprint“.

Wir sind nun auf der Suche nach freiwilligen Teilnehmern jeden Alters, die Interesse daran haben uns bei diesem Forschungsvorhaben zu unterstützen und aktiv mitzuwirken, indem sie uns 50 ml ihres Blutes spenden. Sämtliche Informationen, die im Zusammenhang mit der Studienteilnahme stehen, werden anonym behandelt.

Wenn Ihr Lust habt, uns zu helfen, dann findet Ihr uns am 30.06 und 02.07.2020 zwischen 8 und 12 Uhr im Centre for Advanced Laser Applications (Am Coulombwall 1b, Garching). Die Beteiligung umfasst eine Aufklärung über die Studie, das Ausfüllen eines kurzen Fragebogens, sowie die Abnahme von 50 ml Blut. Insgesamt wird das gesamte Prozedere ungefähr 20 Minuten in Anspruch nehmen. Eine Studienteilnahme ist nur nüchtern möglich. Dafür laden wir Euch nach der Blutabnahme auf einen kleinen Imbiss ein.

Wer Interesse an einer Teilnahme hat, wendet sich bitte direkt an unser Studienteam, um weitere Information und auch einen Termin zu erhalten (jacqueline.hermann@med.uni-muenchen.de).

Es ist möglich auch an einem zweiten Termin mit einer weiteren Blutabnahme teilzunehmen. Die Einladung dazu folgt diesen September.

Um die Plasma- und Serumproben optimal zu lagern hat jetzt die Arbeitsgruppe BIRD des Projekts Lasers4Life (L4L) ein automatisiertes System zur Probenlagerung über flüssigem Stickstoff angeschafft. Um kurze Wege zwischen Probenlager und Lasermessung zu erreichen, wird diese Biobank direkt in der BIRD Experimentierhalle in LEX Photonics aufgestellt. Auf sechs Paletten wurde die Biobank und eine Werkbank zum Einfrieren und manuellen Sortieren der Proben angeliefert. Die einzelnen Komponenten wurden mit Hilfe eines Krans in die Experimentierhalle transportiert.

Die Hermetic Storage HS200S von Askion ermöglicht nun die Lagerung von rund 60.000 Proben bei einer Lagertemperatur unterhalb von -150°C. Unter diesen sogenannten kroygenen Bedingungen ist eine Probenlagerung von zehn Jahren und länger ohne Qualitätseinbußen möglich.

Um die Kühlkette auch während des Ein- und Auslagerns der Proben aufrecht zu erhalten, kann die HS200S beliebige Proben mit einem Roboterarm bei rund -110°C entnehmen. Eine zusätzliche Werkbank erlaubt die manuelle Handhabung der Proben bei diesen Temperaturen. Außerdem erlaubt sie das automatisierte Einfrieren der Proben nach vorgegebenen Temperaturprofilen.

Eine weltweit einzigartige Lasertechnik zur Analyse der molekularen Zusammensetzung in biologischen Systemen haben Forscher des Labors für Attosekundenphysik entwickelt. Könnte ein Zusammenspiel aus Lasertechnik und Molekularforschung helfen, künftig Krankheiten frühzeitig zu erkennen?

Der Mix an Molekülen, der durch unseren Körper strömt, ist einzigartig und individuell. Diese Mischung kann u.a. Aufschluss über den Zustand von Organismen geben. Die große Kunst ist es nur, ihn in seiner ganzen Komplexität auszulesen. Das ist bisher unmöglich, da Messgeräte nicht empfindlich genug sind, um auch nur ansatzweise die Gesamtheit aller Moleküle richtig zu erfassen. Diesem Ziel ist man nun einen Schritt nähergekommen. Wissenschaftler des Labors für Atttosekundenphysik (LAP) am Max-Planck-Institut für Quantenoptik (MPQ) und der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) haben nun ein weltweit einzigartiges Laser-Messsystem entwickelt, das – quer durch verschiedenste Molekültypen – kleinste Veränderungen in der molekularen Zusammensetzung von biologischen Proben detektieren kann.

In Organismen zirkulieren die verschiedensten Arten von Molekülen, den Bausteinen des Lebens. Während des Stoffwechsels in Zellen werden ständig neue Moleküle produziert und in die Umgebung, u.a. auch in das Blut, abgegeben. Eines der großen Ziele der Biomedizin ist es, mit diesem Molekülmix Auskunft über den Zustand des Organismus zu gewinnen. Denn auch entartete Zellen, wie etwa Krebszellen im menschlichen Körper, produzieren ihre ganz charakteristischen Moleküle. Sie sind zumindest ein erster Hinweis auf eine Erkrankung. Das Problem dabei ist: Es gibt bisher nur äußerst wenige bekannte Indikatormoleküle und meist sind nur sehr wenige dieser Indikator-Moleküle im Blut vorhanden. Dementsprechend schwer ist es, diese nachzuweisen. Die Biomedizin geht aber davon aus, dass es sehr viele unbekannte molekulare Krankheitssignaturen in verschiedensten Molekülklassen gibt (Protein-, Zucker-, Fettderivate etc.). Die große Herausforderung ist es, sie umfassend und genau genug mit einer einzigen Methode zu detektieren.

Um diesem Ziel näher zu kommen, hat ein interdisziplinäres Team aus Physikern, Biologen und Datenwissenschaftlern des Labors für Attosekundenphysik (LAP) am Max-Planck-Institut für Quantenoptik und der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) unter der Leitung von Prof. Ferenc Krausz, ein neues Laser-Messsystem entwickelt. Mit seiner Hilfe wird es möglich, Fingerabdrücke der molekularen Zusammensetzung von Proben jeglicher Art, wie etwa biologischer Systeme in Form von Infrarotlicht zu erhalten. Die Technologie arbeitet mit einer bisher noch nie erreichten Empfindlichkeit und kann für jede Biomolekülklasse eingesetzt werden.

Das System basiert auf Technologien, die im Labor für Attosekundenphysik für die Ultrakurzzeitmetrologie entwickelt wurden. Das neue Laserspektrometer, gebaut vom Team um Dr. Ioachim Pupeza, beruht auf der Emission extrem starker Infrarot-Laserpulse über ein breites Spektrum im infraroten Wellenlängenbereich, die nur Femtosekunden dauern (eine Femtosekunde ist ein Millionstel einer milliardstel Sekunde, 10-15s). Das Prinzip dahinter: Moleküle werden durch die ultrakurzen Infrarot-Laserpulse zum Schwingen angeregt. Die Lichtpulse wirken auf die elektronisch gebundenen Teilchen ähnlich wie ein kurzer Hammerschlag auf eine Stimmgabel. Danach schwingen die Moleküle selbständig weiter und senden dadurch kohärentes Licht mit charakteristischen Wellenlängen/Frequenzen aus. Die neue Technologie detektiert dabei die gesamte schwingende Lichtwelle. Jede molekulare Verbindung schwingt bei bestimmten Eigenfrequenzen und trägt damit einen wohldefinierten Anteil zur detektierten Lichtwelle bei. Hier kann sich kein Molekül mehr verstecken.

„Wir haben mit unserem Laser nun einen breiten Wellenlängen-Bereich im Infrarot, von 6 bis 12 Mikrometer, für die Anregung von Molekülen abgedeckt“, erklärt Marinus Huber, Co-Erstautor der Studie und Mitarbeiter im Team von Biologin Dr. Mihaela Zigman, deren Team im Labor für Attosekundenphysik ebenfalls an den Experimenten beteiligt war. „Anders als etwa die Massenspektroskopie gewährt uns diese Methode Zugang zu allen Molekültypen, aus denen biologische Proben zusammengesetzt sind“, erklärt Zigman.

Die kurzen Laserpulse zur Molekülanregung bestehen aus nur wenigen Schwingungen des Lichts. Das System erreicht dabei eine zweimal höhere Strahlungs-Brillanz, also Dichte an Photonen, als konventionelle Synchrotrons, in denen bisher Strahlung für ähnliche Molekularspektroskopie erzeugt wurde. Zudem ist die Infrarot-Strahlung räumlich und zeitlich kohärent. Alle physikalischen Parameter zusammen sind verantwortlich für die extrem hohe Sensitivität des neuen Lasersystems. Somit können auch sehr kleine spezifische Molekülkonzentrationen detektiert und damit der „molekulare Fingerabdruck“ sehr genau erstellt werden. Die neuen physikalischen Parameter ermöglichen es nun erstmals, wasserhaltige lebende Proben, die bis zu 0,1 mm dick sind, mit Infrarotlicht zu durchleuchten und dadurch mit bisher nicht dagewesener Empfindlichkeit zu analysieren. In ersten Experimenten mit der neuen Technologie hat das LAP-Team bereits feste Organismen, wie Blätter und lebende Zellen, aber auch Blutproben erkundet.

Es ist faszinierend, elektrische Signale aus Molekülen mit einer so hohen Empfindlichkeit nachzuweisen, zeigen sich Ioachim Pupeza und Marinus Huber begeistert. „Diese präzise Messung von Veränderungen in der molekularen Zusammensetzung von Körperflüssigkeiten eröffnet neue Möglichkeiten in der Biologie und Medizin und könnte künftig insbesondere in der Frühdetektion von Krankheiten, Anwendung finden,“ ergänzt Zigman.

Der Mix aus Molekülen im Blut oder in anderen Körperflüssigkeiten von Organismen könnte Aufschluss über deren Gesundheitszustand geben. Für die Humanmedizin heißt das: Wüsste man genau, welche Moleküle in unserem Körper zirkulieren, wäre es möglich Rückschlüsse auf eventuell vorhandene Krankheiten zu ziehen. Doch eine exakte Analyse ist sehr schwierig und bedarf sensitiver Messtechniken wie etwa Infrarotlaser, die ein Team des Labors für Attosekundenphysik am Max-Planck-Institut für Quantenoptik und der Ludwig-Maximilians-Universität gerade entwickelt. Erste Experimente zur Analyse des Molekülmixes im Blut laufen bereits.

Um nun speziell eine Diagnosemöglichkeit für Prostatakrebs zu entwickeln, wollen die Mediziner und Physiker nun auch den so genannten Exprimaturin mit Laserlicht untersuchen. In diesem befinden sich Sekrete aus der Prostata, wie etwa Präejakulat, das nach kurzer Prostatauntersuchung freigesetzt wird. Dessen molekulare Zusammensetzung könnte Aufschluss darüber geben, ob eine Person an Prostatakrebs erkrankt ist. Das Team hat bereits zahlreiche Proben von Patienten des Klinikums Großhadern gesammelt. Nun benötigen die Wissenschaftler aber auch eine gesunde Referenzgruppe und sind auf der Suche nach freiwilligen männlichen Probanden, jeder Altersgruppe.

Sie können helfen, indem sie mindestens dreimal eine Urin- und Exprimaturinprobe im Klinikum der Universität München, Großhadern, Marchioninistraße 15, 81377 München, abgeben. Nach der konventionellen Urinprobe wird die Prostata sehr kurz stimuliert und anschließend erneut der Mittelstrahlurin aufgefangen. Die Probenabgabe ist pseudonymisiert und wird mit einem Gutschein im Wert von 10 Euro pro Abgabe vergütet.

Termine bei unserem Studienarzt Dr. Michael Chaloupka sind am 11.11, 18.11, 25.11, 2.12 und 5.12nach Anmeldung möglich, weitere Termine werden regelmäßig angeboten. Nach Absprache sind auch individuelle Terminvereinbarungen möglich. Anmeldung und weitere Informationen erhalten Sie unter: L4L-studien@med.uni-muenchen.de oder 089-4400-59250.

Bitte helfen Sie uns, Prostatakrebs künftig verlässlich im Frühstadium diagnostizieren zu können.

Das Studienteam freut sich auf Ihren Besuch.

Juyeon Park ist als Praktikantin zu Gast im Labor für Attosekundenphysik. Die Südkoreanerin ist begeistert vom Zusammenspiel der Physik und Biologie.

Wie funktioniert das Zusammenspiel zwischen biologischen und physikalischen Prozessen? Das möchte Juyeon Park praxisnah lernen. Die Südkoreanerin hat Biologie und Physik studiert und ist jetzt Praktikantin in der Broadband Infrared Diagnostics (BIRD) Gruppe des Labors für Attosekundenphysik (LAP). Im BIRD Projekt entwickeln die Forscher eine Methode um Krebs mit Hilfe von Laserlicht zu diagnostizieren.

“Ich möchte herausfinden, wie die Physik hilft, den menschlichen Körper besser zu verstehen”, sagt Juyeon. Sie spricht mit leiser, aber ausdrücklicher, Stimme. Ihre Augen, die sich etwas hinter einer dratigen Brille verstecken, beobachten die Welt aufmerksam. Juyeons Frage stellen sich auch die Wissenschaftler des BIRD-Projekts im LAP-Team. BIRD ist ein interdisziplinäres Forschungsprojekt, in dem Lasertechnologie verwendet wird, um Krebs künftig auf nicht-invasive Art zu diagnostizieren—und das bereits im Frühstadium, noch bevor sich Symptome bemerkbar machen. In der Theorie funktioniert das wie folgt: Infrarotlicht wird ausgesandt, Das regt bestimmte Moleküle im Blut an zu schwingen. Die Moleküle senden wiederum charakteristische Strahlung aus. Die daraus resultierenden Spektra beinhalten Fingerabdruck-ähnliche Informationen, welche ausgelesen werden können. Diese wiederum sollen Aufschluss geben auf die molekulare Zusammensetzung des Bluts, und somit den Gesundheitszustand eines Patienten.

Im BIRD-Team arbeiten Physiker, Biologen und Datenexperten daran, diese Theorie in die Praxis umzusetzen. Juyeon ist nun ein Teil dieses Teams. Eine ihrer Aufgaben ist es, die Konzentration von Substanzen mithilfe der sogenannten Spektroskopie zu bestimmen. Dazu misst Juyeon die Spektren von künstlichen Proben aus 26 verschiedenen Proteinen, dessen Konzentration bekannt ist. Diese Spektren kann sie anschließend mathematisch analysieren und so herausfinden, wie das Spektrometer verschiedene Substanzen erfasst. Zum Beispiel erforscht Juyeon, ob einzelne Proteine, die an sich unter der Erfassungsgrenze des Spektrometers liegen, dennoch von diesem detektiert werden, wenn man deren Anzahl erhöht.

Ebenfalls analysiert Juyeon echte Blutproben von Lungenkrebspatienten mithilfe von Infrarotlicht. Die resultierenden Spektren gleicht sie dann mit dem bekannten Gesundheitsbild der Patienten ab. So können etwaige Zusammenhänge zwischen den Eigenschaften der Spektren, wie zum Beispiel deren Intensität, mit dem Alter oder der Größe der Tumore festgestellt werden. “Es ist das erste Mal, dass ich hautnah erlebe, wie die Laserphysik uns Einblicke in die komplexe Welt der Biologie verschafft”, so Juyeon.

Juyeon ist seit ihrer Kindheit von der Natur fasziniert. Sie wuchs auf in der Gyeonggi-do Provinz, südlich von Seoul, und stellte sich schon damals Fragen über das lokale Klima. „Zum Beispiel wollte ich schon früher die Temperaturschwankungen zwischen den Jahreszeiten, und die Eigenschaften des Windes, verstehen“, sagt Juyeon. „Das war mir damals unerklärlich und hat mich irgendwie angezogen.“ Insbesondere aber interessierte Juyeon die Komplexität des menschlichen Körpers. An ihrer Universität in Seoul, Ewha Womans University, studierte sie deshalb Biologie im Hauptfach und entwickelte schließlich ein starkes Interesse an der Physik. „Der Körper ist immerhin ein physikalisches Objekt”, sagt Juyeon. „Und die Physik ist grundlegender als die Biologie.” Außerdem bietet die Physik hochpräzise Möglichkeiten, den menschlichen Körper zu verstehen. Aus diesem Grund kam Juyeon schließlich auch nach Garching für ihr Praktikum, das noch bis Herbst läuft und von der Max-Planck-Postech/Korea Research Initiative in Südkorea, sowie dem Max-Planck-Institut für Quantenoptik unterstützt wird.

Es ist Juyeons erstes Mal in Deutschland und ihr Leben hier ist, wie sie selbst beschreibt, anders als in Südkorea. „Garching ist eine sehr ruhige Stadt—zumindest im Vergleich zu den Menschenmassen in Seoul, in denen ich mich sonst auf dem Weg zur Uni verliere“, sagt sie lächelnd. Auf dem Garchinger Forschungscampus, mit den umliegenden Isarauen, könne sie sich gut auf ihre Arbeit konzentrieren. „Es ist friedlich und die Luftqualität ist sehr gut.“ Außerdem mag sie die Weite und Stille der bayerischen Alpen, die sie in den Osterferien besuchte. In ihrer Freizeit sucht Juyeon, nach all dem Nachdenken und Forschen, Stille im Yoga. „Ich besuche auch einen Deutschkurs an der Ludwig-Maximilians-Universität—aber die Aussprache ist unglaublich schwierig“, seufzt sie mit einem leichten Lächeln. In der Zukunft möchte Juyeon weiter studieren und das Zusammenspiel zwischen biologischen und physikalischen Prozessen näher erforschen.

Der neue Pipettierroboter ermöglicht den Lasers4Life-Wissenschaftlern eine schnelle Aufbereitung von Blutproben für die Untersuchung unter Laserlicht.

Die Mitarbeiter des Lasers4Life-Projekts (L4L) haben einen neuen fleißigen Helfer. Im Biolabor des Laboratory for Extreme Photonics (LEX) der Ludwig-Maximilians-Universität München übernimmt seit März ein Pipettierroboter die Vorbereitung der Blutproben für die anschließende Untersuchung mit dem Infrarotlaser. Das Ergebnis der Untersuchung ist ein molekularer Fingerabdruck, der sich bei Blut von gesunden und erkrankten Patienten unterscheidet. Die Forscher nutzen die Blutproben der Spender zur Entwicklung einer Diagnostik zur Früherkennung von Krebs.

Wenn Dr. Frank Fleischmann das neue Biolabor des Laboratory for Extreme Photonics betritt, hofft er auf grünes Licht. Dieses Licht sollte der neue Pipettierroboter ausstrahlen. „Grün signalisiert, dass das Gerät einwandfrei läuft“, erklärt Fleischmann, der für die Blutprobenaufbereitung verantwortlich ist. Das Gerät unterstützt die Forscher bei der Vorbereitung von Blutproben für die anschließende Analyse unter infrarotem Laserlicht. Die Blutproben stammen zum einen von Krebs-Patienten und zum anderen von gesunden Spendern. Mit dem Laserlicht erstellen die Forscher dann einen so genannten „Molekularen Fingerabdruck“. Sie analysieren dazu per Spektrometrie den Molekülmix des Blutes. Dieser unterscheidet sich, je nachdem ob ein Patient krank oder gesund ist. So möchte man eine Frühdiagnose-Methode entwickeln, die es aufgrund der molekularen Zusammensetzung des Bluts ermöglicht auf Krankheiten schließen zu können.

„Mittlerweile haben wir so viele Proben, dass sich eine Automatisierung in der Aufbereitung lohnt“, erklärt Fleischmann, während hinter ihm das Gerät seine Arbeit verrichtet. „Der Apparat wurde auf die Bedürfnisse des Labors angepasst“, sagt der Biobankexperte-Experte. Ihm ist ein sogenannter DeCapper vorgeschaltet, der die Deckel von den Probengefäßen abnimmt und sie wieder aufsetzt. Zudem sind alle Probengefäße mit individuellen Barcodes versehen, um eine lückenlose Rückverfolgung der Probe während des gesamten Bearbeitungsprozesses zu ermöglichen. Der Roboterarm im Inneren, der bis zu zwei Meter pro Sekunde zurücklegen kann, besitzt acht Pipettierkanäle. So automatisiert haben die L4L-Forscher seit April 2.500 Blutproben aufbereitet.

Der Roboter portioniert die Blutproben in kleinste Mengen. Für die Untersuchungen unter Laserlicht wird zum einen Blutserum verwendet. Das ist der flüssige Überstand nach der Trennung von geronnenem Blut in feste und flüssige Bestandteile. Zum anderen untersuchen die Forscher Blutplasma. Versetzt man Blut mit Gerinnungshemmern, damit es nicht gerinnt, und zentrifugiert es dann in flüssige und feste Bestandteile, spricht man beim flüssigen Anteil von Blutplasma. Das Biolabor befindet sich direkt neben dem Laserlabor, so dass die Blutproben der Spender ohne größeren Transfer zunächst im Roboter vorbereitet und dann unter Laserlicht untersucht werden.

„Mittelfristig soll der Roboter auch Blutproben für die Grundlagenforschung im Bereich der Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufbereiten“, erklärt Fleischmann Dabei wird allerdings nur Blutplasma zum Einsatz kommen, weil Herzinfarkt-gefährdete Patienten in der Regel aus therapeutischen Gründen bereits Gerinnungshemmer im Blut haben und somit kein Serum gewonnen werden kann. Zudem soll das Gerät die Blutproben nicht nur portionieren, sondern auch in weitere Bestandteile fraktionieren. Für detaillierte Untersuchungen im Laserlicht nutzen die Wissenschaftler jeweils drei verschiedene Fraktionen von Serum oder Plasma. In mehreren Schritten werden dazu nacheinander bestimmte Proteine und eine proteinfreie Fraktion abgetrennt.

Das LEX-Labor für die Blutuntersuchungen mit dem Pipettierroboter ist mit der Sicherheitsstufe BIO II gekennzeichnet, weil es sich um zunächst ungetestete Proben handelt, die beim Menschen Krankheiten auslösen können, man aber vorbeugen oder sie behandeln kann. Der Pipettierroboter leistet hier einen zusätzlichen Beitrag, um das Ansteckungsrisiko für die Wissenschaftler zu minimieren. In Zukunft gibt es auch weiterhin viel Arbeit für den Roboter, weil die L4L Studie zur Früherkennung von Krebs auf bis zu 37.000 Teilnehmer ausgeweitet werden soll. Das Probenmaterial wird dabei lediglich mit einem Pseudonym beschriftet an die Wissenschaftler weitergeleitet, so dass die Zuordnung zu einem Studienteilnehmer nur für die klinischen Ärzte möglich ist. Für diese Studie werden noch gesunde Blutspender um Proben gebeten. Mehr Infos unter: www.lasers4life.de.

Michael Trubetskov ist Computerspezialist. Er wertet die Informationen aus, die Forscher aus der lasergestützten Analyse von Molekülen im Blut gewinnen.

Als kleiner Junge in der Sowjetunion schraubte Dr. Michael Trubetskov gerne an Metallspielzeug herum. Mit seinen Конструктор-Baukästen setzte er Bauteile zu großen Gebilden zusammen. Daraus entstand eine lebenslange Faszination für die Wissenschaft. Seit 2012 arbeitet Trubetskov nun am Max-Planck-Institut für Quantenoptik (MPQ). Bei seiner Arbeit geht es immer noch darum, nützliche Werkzeuge aus kleineren Bauteilen zu schaffen - doch sein Spielzeug ist jetzt die Software. Trubetskov schreibt Programme, die anderen Wissenschaftlern dabei helfen sollen, Krebs mithilfe von Laserlicht zu diagnostizieren — und das auf nicht-invasive Weise, bevor sich Symptome bemerkbar machen.

„Früher bestimmten die Bauteile, was ich zusammengeschraubt habe“, sagt Michael Trubetskov. In seinem Büro am Garchinger Forschungszentrum türmen sich Bildschirme auf, die einen eintauchen lassen in tiefe Datenozeane und jede Menge Programmiercode. Trubetskov deutet auf die Monitore, „Jetzt arbeite ich mit einem Spielzeug, das unbegrenzte Möglichkeiten bietet. Wenn ich ein neues Bauteil brauche, dann greife ich nicht mehr in den Kasten, sondern mache es selber.“ Trubetskovs Aufgabe ist es, Programme zu entwickeln, die Messdaten für die Krebsdiagnose aufbereiten. „Meine Software hat das Ziel, unverarbeitete Daten zu säubern, d.h. Störgeräusche herauszufiltern, und den eigentlichen Informationswert, der für die Krebsdiagnose relevant ist, zu maximieren.“

Als Mitarbeiter im Broadband Infrared Diagnostics Projekt (BIRD) ist Trubetskov ein Bindeglied in einer Kette von Physikern, Mathematikern und Medizinern, die Laserlicht und Krebsdiagnose verbindet. An der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) und dem MPQ arbeiten sie daran, die molekulare Zusammensetzung von Blut mittels Infrarotwellen zu analysieren und so auf den Gesundheitszustand eines Patienten zu schließen. Die Hoffnung: Krebs im Frühstadium zu erkennen, wenn die Heilungschancen am höchsten sind. Doch die Interaktion von Licht und Molekülen ist nicht direkt einsehbar. Die wichtigen Informationen verbergen sich tief in den Messwerten, überschattet von „Störgeräuschen“ der Instrumente und der komplexen Chemie im Blut. Trubetskov soll diese wertvollen Informationen aufspüren. Mithilfe seiner Programme isolieren dann Wissenschaftler die relevanten Daten und bereiten sie auf, bevor diese von einer künstlichen Intelligenz weiter analysiert werden.

Metaphorisch gesehen sucht die BIRD-Forschungsgruppe nach der Nadel im Heuhaufen, oder vielmehr nach Nadeln in zigtausenden Heuhaufen. Die Heuhaufen sind Blutproben, die von Krebspatienten und gesunden Probanden gesammelt werden. Die Nadeln sind die Merkmale des Bluts, die eine Krebsdiagnose möglich machen — auch „molekulare Fingerabdrücke“ genannt. Wenn ein Femtosekundenpuls (eine Femtosekunde ist ein Millionstel einer milliardstel Sekunde) auf eine Blutprobe trifft, werden die Moleküle im Blut in Schwingung gebracht. Die Moleküle vibrieren. An diesem „Echo“ liest man den molekularen Fingerabdruck ab.

Das Problem ist nur, dass die Wissenschaftler nicht genau wissen, welche Merkmale der Fingerabdrücke Indizien für Krebs sind — das heißt, nach welchen Nadeln sie in den Heuhaufen suchen müssen. Dazu kommt noch, dass es in ihnen nur so von „falschen“ Nadeln wimmelt — Störsignalen, die von den Instrumenten erzeugt werden, und die von den gesuchten Merkmalen nur schwer zu unterscheiden sind. Sauber trennen kann man den ursprünglichen Puls von dem Echo nämlich nicht. Denn das Echo wird von dem Puls erzeugt und beeinflusst. Dazu kommt, dass der Kurzpulslaser selbst noch so neu ist, dass seine Intensität nicht immer konstant ist. Seine Schwankungen sind zufällig und müssen mit einkalkuliert werden.

Um den Vergleich der Blutproben überhaupt möglich zu machen, muss Trubetskov die „falschen“ Nadeln entfernen, die Störsignale ausblenden, und die gesuchten Nadeln isolieren. Erst dann können die relevanten Merkmale analysiert werden. Der Vergleich dieser Merkmale wird anschließend von sogenannten „neuronalen Netzwerken“ durchgeführt, die die Datenmengen nach Mustern durchsuchen.

Das komplizierte Aufbereiten der Messwerte erfordert ein breitgefächertes Wissen. Trubetskovs Ausbildung als Physiker, sowie als Mathematiker und Informatiker, verleihen ihm eine Kombination aus theoretischer und praktischer Erfahrung. „Oft zählt auch die Intuition“, sagt Trubetskov. „Manchmal hat man einfach so ein Gefühl, dass man auf der richtigen Fährte ist. Und man kann Probleme oft nicht lösen, indem man sich nur an den Schreibtisch setzt.“ Wenn Trubetskov an einem kniffligen Problem nicht vorbeikommt, dann geht er schwimmen oder macht am nächsten Tag weiter. „Manchmal muss man einfach etwas anderes machen — und plötzlich fällt einem dann die Lösung ein.“

Eine der größten Herausforderungen ist, dass sich die Anforderungen ständig ändern. „Oft bin ich gerade fertig mit einem Programm, wenn meine Kollegen mich bitten, grundlegende Aspekte komplett zu ändern“, sagt Trubetskov. Um sich in unter diesen Anforderungen zurecht zu finden, setzt Trubetskov auf eine Strategie, die man „agile Softwareentwicklung“ nennt. Anstatt festen Bauplänen zu folgen und die Entwicklung von Programmen bis auf mikroskopische Details zu planen, lässt Trubetskov Freiraum für Veränderungen. „Es ist ein nicht-linearer Prozess.“ Und die Arbeit lohnt sich. „Das höchste Gefühl ist es, wenn etwas funktioniert“. Trubetskov zeigt auf seinen Rechner, der unter dem Tisch vor sich hin surrt. „Das hier ist nicht viel mehr als Silikon und Kabelsalat. Wenn wir dieser Maschine beibringen können, uns Einblicke in die Realität zu schenken, und so eventuell Krebs zu diagnostizieren, dann macht mich das stolz.“ Und so ist aus dem Jungen, der einst an Metallspielzeugen schraubte, ein Forscher geworden, der die Wissenschaft von morgen mitgestaltet.

Das Lasers4Life - Projekt erhält Zuwachs. Die Zusammenarbeit mit Kliniken in Ungarn hat begonnen. Das Team um Dr. Mihaela Zigman heißt Dr. Gábor Csík herzlich willkommen. Gábor Csík ist Spezialist für das Management klinischer Studien. Er wird sich vor allem um den Ausbau des Klinik-Netzwerks in Ungarn kümmern. Das L4L-Team arbeitet nun mit der Medizinischen Universität in Szeged, dem Landesinstitut für Pulmologie in Budapest und dem Zentrum für Gefäß- und Herzchirurgie der Semmelweiss Universität in Budapest zusammen. Ein Ausbau des L4L Forschungs-Netzwerks zur Erkennung von Krankheiten über die Infrarotlaser-basierte Analyse des „Molekularen Fingerabdrucks“ ist geplant. Die Kollaboration soll künftig weitere Kliniken, landesweit über Ungarn verteilt, umfassen.

Wollen wir in Zukunft bei Vorsorgeuntersuchungen wirklich wissen, ob wir später einmal an Krebs erkranken werden? Die Informationen dazu liegen in unserem Körper. Es gibt sie also — man muss sie nur entschlüsseln. Genau das ist die Aufgabe von Dr. Kosmas Kepesidis, Physiker und Datenwissenschaftler am Broadband Infrared Diagnostics (BIRD) Projekt des Labors für Attosekundenphysik. Sein Name ist passend — „Kosmas“ kommt von dem Griechischem und bedeutet „Kosmos“ oder „Welt“. Und genau das erforscht Kosmas: die Welt im mikroskopisch Kleinen, nämlich die molekulare Zusammensetzung von Blut. Er tut dies mithilfe von Algorithmen, also Zahlen.

Die Wissenschaftler des BIRD-Projekts entwickeln ein Verfahren zur Krebsdiagnose, das auf Infrarotwellen basiert. Sie werden ausgesandt, wenn ultrakurze Laserpulse Moleküle im Blut anregen. Die resultierenden Spektren beinhalten Fingerabdruck-ähnliche Informationen, die ausgelesen werden können. Die Spektren wiederum sollen Aufschluss geben über die molekulare Zusammensetzung des Bluts, und somit den Gesundheitszustandes eines Patienten.

Das Problem ist nur, dass biologische Systeme im Gegensatz zu den abstrakten Modellen der Physik unvorstellbar komplex sind. Tausende Datensätze müssen gesammelt und verglichen werden, und niemand weiß so recht, nach welchen Merkmalen überhaupt gesucht wird. Selbst wenn, wer hätte schon die Zeit dazu? Deshalb entwickelt Kosmas Software, die solche Datensätze mithilfe von künstlicher Intelligenz auswerten kann. In der Zukunft soll dieses Programm die Wahrscheinlichkeit ermitteln, dass ein bestimmter molekularer Fingerabdruck auf Krebs im Frühstadium hinweist.

Zuerst werden Proben von Menschen mit und ohne Krebs gesammelt. Somit entstehen zwei Gruppen von Datensätzen. In Zukunft sollen weitere entstehen, um zusätzlich zwischen verschiedenen Krebstypen unterscheiden zu können. Diese werden dann vorverarbeitet. Zum Beispiel muss entschieden werden, welche Merkmale „Störungsgeräusche“ sind und ignoriert werden müssen. Dann führt Kosmas eine sogenannte „Dimensionalitätsreduktion“ durch, d.h. er konzentriert sich auf die Merkmale, die für die Krebsdiagnose relevant sind (und nicht etwa die, die lediglich den „Alltag“ im Blut wiederspiegeln). Den dritten Schritt bildet die Suche nach einem Modell: welcher Algorithmus eignet sich am besten zur Krebsdiagnose? Das Ziel ist es, künstliche „neuronale Netzwerke“ zu verwenden — Algorithmen, die ähnlich wie biologische Nervensysteme Informationen auf hoher anstatt auf niedriger Ebene verarbeiten. Solche Algorithmen arbeiten also mit abstrakten Mustern und nicht mit Einsen und Nullen wie bei herkömmlichen Rechenoperationen. Neuronale Netzwerke brauchen allerdings riesige Mengen an Informationen, die im Moment in Krankenhäusern auf der ganzen Welt gesammelt werden. Sobald ein geeignetes Modell gefunden ist, wird es ausführlich getestet.

Kosmas’ Ziel ist es, dass seine Forschung in der Zukunft zu einem benutzerfreundlichen Programm führt, das Ärzte zur sofortigen Auswertung von Blutproben direkt in der Praxis verwenden können. Wie lange die Entwicklung dieses Programms dauernd wird, lässt sich heute nur schwer abschätzen. „Es gibt viele verschiedene Faktoren.“ Und während ein Algorithmus der Blutproben als positiv oder negativ diagnostiziert für den medizinischen Alltag vollkommen ausreichend ist, möchten die Wissenschaftler dennoch ganz genau wissen, welche Merkmale des molekularen Fingerabdrucks für eine solche Diagnose verantwortlich sind. Doch Kosmas gefällt die Ungewissheit, die bahnbrechende Forschung mit sich bringt. „Ich weiß nicht, wie meine Arbeit in wenigen Monaten aussehen wird. Ich glaube, es wird sich viel verändern.“

Seit 1. Oktober unterstützt Dr. Frank Fleischmann das Broadband Infrared Diagnostics -Team um Dr. Mihaela Zigman. Die Leidenschaft des Biologen war die Botanik, bis er in die medizinische Forschung ging. Bevor Frank Fleischmann zum BIRD-Team wechselte, arbeitete er für eine Genetik-Dienstleistungsfirma, die u.a. Genotypisierungen bei Krebspatienten durchführt.

Im BIRD-Team ist Frank Fleischmann nun für die Verwaltung und Lagerung der Blutproben zuständig. Gerade in der medizinischen Forschung sind eine genaue Dokumentation und der integre Umgang mit den Blutproben enorm wichtig. Denn am Ende der Arbeit soll ein Produkt für den medizinischen Alltag zur Verfügung stehen. Dazu pflegt Fleischmann die extra dafür entwickelte Datenbank und dokumentiert, was genau mit den Proben passiert.

Noch werden das Blutplasma und das zugehörige Serum bei minus 80 Grad Celsius gelagert. Bei diesen Temperaturen können die Proben aber nicht lange genug aufbewahrt werden, bevor das Blut seine Konsistenz verändert und damit unbrauchbar wird. Fleischmann arbeitet nun daran, ein automatisiertes System mit flüssigem Stickstoff als Kühlflüssigkeit zu schaffen, bei dem die Proben bei bis zu minus 180 Grad Celsius gelagert werden. Bei so tiefen Temperaturen stoppt der Kristallisierungsvorgang in der Flüssigkeit und die Struktur der Blutbestandteile bleibt über Jahrzehnte erhalten. Damit wird es dem BIRD-Team möglich, nach einer Weiterentwicklung der Laser-Spektroskopie-Methoden, die Proben erneut zu untersuchen.

Nathalie Nagl hat von der Bischöflichen Studienförderung Cusanuswerk ein Promotionsstipendium erhalten. In der Arbeitsgruppe von Dr. Oleg Pronin im LAP-Team hat sie bereits ihre Masterarbeit geschrieben und kann nun ihre Arbeit als Doktorandin weiter vertiefen. Nathalie arbeitet an einer neuen, gepulsten Laser-Lichtquelle, die Strahlung im nahen Infrarotbereich aussendet. Zum Einsatz kommt dabei ein Cr:ZnSe-Kristall als Lasermedium sowie neuartige Dioden, die zum Pumpen des Kristalls benötigt werden.

Das System soll dazu dienen, spezifische Moleküle in biologischen Proben aufzuspüren. Die Moleküle, für die sich Forscher interessieren, sind oft nur sehr schwach konzentriert und damit schwer zu finden. Aus diesem Grund muss eine Laserquelle sehr rauscharm sein und möglichst nur extrem starkes Licht ganz bestimmter Frequenzen aussenden. Denn Moleküle reagieren jeweils auf eine genau definierte Frequenz des Lichts.

Nun möchte Nathalie den Laser tiefer in den Infrarotbereich vordringen lassen. Damit könnte man ein noch breiteres Spektrum an Molekülen detektieren.

Im Lasers4Life-Projekt arbeiten auch Nachwuchswissenschaftler an der Ludwig-Maximilians-Universität. Eine davon ist Maša Božić. Die junge Masterstudentin untersucht die Blutproben mit konventionellem Licht bevor sie vom Laser durchleuchtet werden.

Maša Božić untersucht Blutserum und Blutplasma mit Hilfe der Spektroskopie. Beim Blutserum ist die Flüssigkeit bereits geronnen und keine Gerinnungsfaktoren mehr vorhanden. Dagegen ist das Blutplasma noch nicht geronnen und enthält noch die Gerinnungsfaktoren, wie etwa das Protein Fibrin, ein Art „Klebstoff“ für das Blut, wenn es mit Luft in Berührung kommt, wie etwa bei einer Verletzung.

Sowohl Serum als auch Plasma werden kurz nach der Blutentnahme zentrifugiert, um die Blutzellen von der restlichen Flüssigkeit zu trennen. Danach untersucht Božić die Proben mit dem Spektroskop. Dabei trifft normales Licht auf die Proben. Die Anteile der verschiedenen Wellenlängen verändern sich beim Durchgang durch die Flüssigkeit aufgrund ihrer Zusammensetzung. Die Veränderung des Spektrums gibt Aufschluss über die Zusammensetzung des Blutes.

Auf diese Weise kann man mit dem konventionellen Licht bestimmte Proteine oder Lipide anhand ihrer charakteristischen Absorption des einfallenden Lichts bestimmen. So findet die Studentin bereits mit dieser Methode heraus, wie sehr sich in den Flüssigkeiten das Spektrum einer Person von Tag zu Tag bzw. zwischen verschiedenen Personen unterscheidet. Damit kann in weiteren Messungen dann beurteilt werden, ob Unterschiede in Spektren auf normalen biologischen Schwankungen der Blutzusammensetzung oder etwa doch auf drastischeren Veränderungen, wie Krankheiten beruhen. Erste Erkenntnisse erhält sie auch darüber, wie gut man Spektren von Krebspatienten und Kontrollprobanden in den jeweiligen Flüssigkeiten trennen kann.

Die Ergebnisse von Maša Božić dienen als wichtige Referenz zu den späteren Erkenntnissen aus der Spektroskopie mit dem Laserlicht. Die Analyse mit dem Laserlicht, wie sie im L4L-Projekt entwickelt wird, basiert auf dem gleichen Prinzip. Sie ist jedoch weitaus empfindlicher als die konventionelle Methode und wird viel genaueren Aufschluss darüber geben, welche Bestandteile im Blut eines Menschen vorhanden sind und ob diese auf eine mögliche Erkrankung, wie etwa Krebs, hindeuten.

Gleich nach der Blutabnahme verarbeitet das L4L-Team Ihre Spende im Biolabor. Denn bis das Blut so weit ist, dass es unter dem Laserlicht untersucht werden kann, sind mehrere sorgfältige Aufbereitungsschritte notwendig.

Das Blut besteht etwa zur Hälfte aus Flüssigkeit, dem Blutplasma. In diesem treiben die Blutzellen. Allein in einem Milliliter finden sich rund fünf Milliarden rote Blutzellen, 200 Millionen Blutplättchen und fünf bis zehn Millionen weiße Blutkörperchen. Unsere Studienassistenten eliminieren die festen Bestandteile des Blutes. Nur die Flüssigkeit wird behalten. Das geschieht über eine Art Schleudervorgang beim so genannten Zentrifugieren.

Da das Blut nicht sofort unter dem Laser untersucht wird, wird es zuerst in kleine Kanülen umgefüllt und dann in speziellen Kühlschränken bei minus 80 Grad Celsius zwischengelagert. Das verlangsamt alle biologischen Vorgänge so weit, dass man nun über mehrere Jahre mit den wertvollen Proben arbeiten kann.

Hoher Besuch im Centre for Advanced Laser Applications und dem Laboratory for Extreme Photonics. Dr. László Palkovics, Minister für Innovation und Technologie, besuchte die beiden Laserforschungseinrichtungen der Ludwig-Maximilians-Universität auf dem Forschungscampus in Garching.

Professor Ferenc Krausz und Dr. Andreas Döpp zeigten dem Minister die großen Lasersysteme in den Labors. Beeindruckt zeigte sich der Minister vor allem von den enormen Entwicklungen, die die Lasertechnologie in den letzten Jahren gemacht hat und den damit verbundenen Möglichkeiten für deren Einsatz in der Medizin. Besonderes Interesse galt dem BIRD-Projekt zur Blutanalyse mittels Laserlicht. Eine Zusammenarbeit mit Kliniken in Ungarn wird im Rahmen des Projekts angestrebt.

An dieser Stelle möchten wir uns als L4L Team ganz herzlich bedanken für die große Spendenbereitschaft, die uns am Donnerstag und Freitag letzte Woche in der Frauenklinik der LMU entgegengebracht wurde. Jetzt geht es an die Auswertung der Proben.

Eine wichtige Voraussetzung für eine fundierte medizinische Diagnose ist die Verlässlichkeit des angewandten Tests. Das spielt auch im Lasers4Life Projekt (L4L) eine entscheidende Rolle. Ein Bluttest, der mit Hilfe von Laserlicht-Spektroskopie funktioniert, muss extrem sensitiv sein. Dafür müssen u.a. die Blutproben auf eine besondere Art für die Untersuchung vorbereitet werden.

An dieser Aufgabe arbeitet im L4L-Team die Chemikerin Cristina Leonardo. Sie entwickelt eine Prozedur, bei der das Blut in Bestandteile aufgespalten wird in Eiweiße und Metabolite. Alle Bestandteile sind organische Verbindungen. Sie entstehen in unterschiedlicher Zusammensetzung beim Stoffwechsel gesunder Zellen und Krebszellen. Über Laserlicht werden die L4L-Forscher nun diese verschiedene Molekülgruppen untersuchen, und dabei über den so genannten „Molekularen Fingerabdruck“ diejenigen ausfindig machen, die darauf hinweisen, ob Krebszellen in einem Organismus vorhanden sind.

Im Lasers 4 Life Projekt untersucht Physiker Marinus Huber die Blutproben mit Laserlicht. Im Laserlabor LEX Photonics der Ludwig-Maximilians-Universität München lässt der Doktorand infrarotes Licht auf die Blutproben treffen. Nachdem der Laserstrahl mit dem Blut interagiert hat, analysiert Huber wiederum den Wellenlängenbereich des Lichts. Dieser unterscheidet sich nun leicht von dem Licht der Quelle. Denn die im Blut vorhandenen Moleküle haben das Spektrum des Infrarotlichts verändert. Da jedes Blut molekular unterschiedlich zusammengesetzt ist, ergeben sich individuelle Ergebnisse. So erstellen die Forscher für jede Blutprobe einen so genannten individuellen „Chemischen Fingerabdruck“.

Nun gehen die Wissenschaftler der Frage nach, ob man gesunde und krebskranke Personen anhand einer Blutproben-Analyse des „chemischen Fingerabdrucks“ voneinander unterscheiden kann. In bisherigen Experimenten hat das L4L-Team gezeigt, dass es mit der neu entwickelten Lasertechnologie bis zu einem Faktor 50 genauer misst als es mit herkömmlichen Methoden bisher der Fall war. Im nächsten Schritt wird Marinus Huber untersuchen, ob sich diese Empfindlichkeitssteigerung auch für die verlässlichere Erkennung von Krebs nutzen lässt.

Erfahren Sie mehr über das Laser 4 Life Projekt im Artikel von B. Nasarewska „Zwei Esslöffel Blut im Kampf gegen Krebs“ und unterstützen Sie unsere Arbeit im Kampf gegen Krebs mit Ihrer Teilnahme an der Blutspendeaktion am 14. und 15. Juni 2018!